Vědci z Mikrobiologického ústavu AV ČR pronikli do jádra molekulárního procesu, který by se dal využít k léčbě nemocí způsobených chybami v genetickém kódu. Výsledky publikoval prestižní časopis Nature Structural & Molecular Biology.
Vědci Mikrobiologického ústavu AV ČR [MBÚ] popsali proces přinášející naději pro léčbu genetických onemocnění způsobených v buněčné komunikaci.
Přestože přenos genetické výbavy mezi buňkami je přísně regulovaný, i „buněčný tesař se někdy utne“ a udělá fatální chybu. Ta pak vede ke vzniku genetických onemocnění. Takovou chybou je i vytvoření signálu pro předčasné ukončení syntézy životně důležitého proteinu.
„Je to jako by se nechtěně vloudila tečka doprostřed věty,“ vysvětluje na příkladu Leoš Shivaya Valášek, vedoucí Laboratoře regulace genové exprese MBÚ.
Vědci ve své nové studii popisují, jak by bylo možné s pomocí upravených molekul tRNA odstranit onu „nechtěnou tečku“, a dokončit tím syntézu zmutovaných klíčových proteinů. Nově popsaná zjištění otevírají dosud neprobádaný směr v biologii tRNA, který by mohl usnadnit návrh geneticky upravených tRNA se specificky pozměněnými dekódovacími schopnostmi pro léčení mnoha genetických onemocnění. Cesta ke konkrétnímu pacientovi je však ještě hodně dlouhá.
Co zkoumají vědci Mikrobiologického ústavu AV ČR
Genetická informace uložená v DNA se přepisuje do mRNA. Ta ji přenáší z jádra do cytoplazmy. Zde se mRNA setkává s ribozomem, jenž funguje jako vyladěný molekulární dekodér. Překládá čtyřpísmenový kód mRNA na dvacetipísmenový jazyk bílkovin v procesu zvaném translace. Tento překlad umožňují molekuly transferové RNA [tRNA], jež ribozomu slouží jako výkladový slovník.
tRNA se mimo jiné podílejí na procesu takzvaného programovaného pročítání terminačního, ukončovacího, kodonu. Ten umožní, aby pokračovala syntéza proteinu, která by za normálních okolností již skončila.
„Aby syntéza proteinů pokračovala, musejí ty tRNA, které mají antikodony podobné terminačním kodonům, přelstít tzv. ukončovací proteinové faktory a začlenit se místo nich do ribozomálního dekódovacího centra. To tak, aby syntéza proteinů mohla dále pokračovat. Tedy tak, aby nedošlo k jejímu ukončení,“ vysvětluje Leoš Shivaya Valášek.
Ne všechny tRNA ale tohle dokážou. Vědci nyní ukázali, že ty, které umí přelstít ukončovací faktory, utvářejí důležité kontakty s některými ribozomálními proteiny. A ty tvoří dekódovací místo. Tyto kontakty jim pak umožní vytvořit natolik stabilní vazbu, že ji terminační faktory nenaruší. Výsledek je, že syntéza bílkovin může pokračovat dál.
„Toho by mělo jít využít pro vývoj léčebných postupů právě u nemocí způsobených nesmyslnými kodony. U těchto nemocí je hlavním problémem předčasně ukončená syntéza konkrétního klíčového proteinu. Cíleně upravené tRNA, u kterých budeme vědět, že se v dekódovacím místě stabilně ‚zahnízdí‘, by měly velmi účinně a cíleně potlačit ukončení překladu a umožnit dokončení syntézy celého proteinu,“ vysvětluje Petra Miletínová z MBÚ.
Od laboratorního stolu je cesta k praxi hodně dlouhá
Leoš Shivaya Valášek upozorňuje, že velkou výhodou tohoto přístupu je, že buňka molekuly tRNA velmi dobře zná, je na nich závislá. Jako terapeutikum lze do těla vnést necizorodou látku, a tak by nemělo aktivovat imunitní odpověď.
I když se vědci ve výzkumu dostali poměrně daleko, stále zbývá mnoho nevyřešených otázek. Například jak zajistit, že se speciálně upravená tRNA v těle dostanou přesně na místo určení. Tedy k nejvíce postiženým tkáním či orgánům. Vyřešit se musí také stabilita takovýchto léčiv, dlouhodobost jejich účinku a univerzalita jejich použití pro různé typy onemocnění.
„Další, zatím jen zpola vyřešenou otázkou je vliv těchto speciálně upravených tRNA na řádné ukončení syntézy proteinů všude tam, kde je to naprosto nezbytné. To je na konci genetické informace všech ostatních genů,“ doplňuje Shivaya Valášek.
Dobrá zpráva je, že vědci MBÚ, aby ve svém výzkumu dál pokračovali, zažádali společně se zahraničními kolegy o ERC grant. Peníze žádají na výzkum jak laboratorních modelů, tak na výzkum v klinické praxi.
