Z dat Světové zdravotnické organizace [WHO] vyplývá, že 48 kandidátních vakcín proti covidu je v klinickém hodnocení, 164 v hodnocení preklinickém. Co to však znamená? Jak přesně vypadají klinická hodnocení vakcíny proti covidu?
Předtím, než se vakcíny proti covidu dostanou k lidem, absolvují tři fáze testování a jednu testovací fázi po jejich uvedení na trh. Vlastnosti vakcíny se přitom ověřují v desítkách výzkumných centrech po celém světě, ve spolupráci s mnoha lékaři a dobrovolníky. Klinické studie nejčastěji realizují farmaceutické společnosti, někdy také samotné výzkumné ústavy, či národní a nadnárodní entity.
„Úspěšně ukončenou třetí fázi klinického hodnocení hlásí společnosti Pfizer/BioNTech. Ve třetí fázi hodnocení je vakcína společností Astra Zeneca/Oxford University nebo Janssen, ve druhé fázi potom společný výzkumný projekt společností GSK a Sanofi,“ říká výkonný ředitel Asociace inovativního farmaceutického průmyslu [AIFP] Jakub Dvořáček.
„Celý proces vývoje vakcíny proti covidu je pod maximální kontrolou odborníků a regulačních úřadů. Aby uspěla, musí projít přísným hodnocením a monitorováním bezpečnosti. Před tím, než se dostane k českým pacientům, prověří EMA ve spolupráci s lékovými agenturami jiných členských zemí [včetně SÚKL], že splňuje veškeré náležitosti o kvalitě, bezpečnosti a účinnosti,“ dodává ředitelka Státního ústavu pro kontrolu léčiv [SÚKL] Irena Storová.
Jak vypadá preklinické a klinické hodnocení
Nedílnou součástí výzkumu vakcíny proti covidu předcházející klinickému hodnocení je období preklinického a laboratorního vývoje, kdy jsou určeny vlastnosti [fyzikální, chemické a biologické] dané kandidátní vakcíny. Včetně indikátoru bezpečnosti a imunogenity.
„Hlavním smyslem je první ověření bezpečnosti látky a navození imunitní reakce,” uvádí Daniel Dražan z DD ordinace.
„Do preklinické fáze řadíme hlavně identifikaci vhodného antigenu, u kterého předpokládáme, že vyvolá dostatečnou imunitní odpověď organismu, dále jeho výrobu a také farmakodynamiku neboli zjišťování mechanismu účinku, reakce na podanou dávku či potenciální způsob aplikace,” doplňuje předseda Vakcinačního centra, spolku pro klinické hodnocení očkovacích látek Igor Kohl.
Poté následují studie toxicity na laboratorních zvířatech, jež mají za cíl zhodnotit případný toxický efekt na orgány, imunitní a krvetvorný systém. U vakcín používajících nová adjuvans, tedy přidané látky zvyšující imunitní reakci organismu, jsou navíc vyžadovány farmakokinetické studie.
„Jedině tehdy až jsou k dispozici všechny parametry týkající se bezpečnosti, imunogenity a účinnosti na zvířecích modelech, je možné zahájit klinické hodnocení na lidských subjektech,” popisuje Kohl.
Jak vypadá klinické hodnocení vakcíny proti covidu
Klinické hodnocení nastává až po úspěšném preklinickém testování a schválení regulátory.
„Každé klinické hodnocení má více cílů, z nichž jeden, nebo více jsou tzv. cíli primárními neboli hlavními, ostatní jsou sekundární čili vedlejší. Všechny se týkají bezpečnosti a účinnosti zkoušené vakcíny,” uvádí Daniel Dražan.
V rámci schvalování, zda lze danou klinickou studii realizovat, se musí doložit splnění požadavků vyplývajících ze Správné klinické praxe, zhodnocení rizik a přínosů kandidátní vakcíny, přičemž musí být zajištěna ochrana osobních údajů.
„Všechna klinická hodnocení na území ČR podléhají platné legislativě, správné klinické praxi, etickým a právním kodexům a musí být rovněž schválena Státním ústavem pro kontrolu léčiv i příslušnou etickou komisí. V případě, že klinické hodnocení bude probíhat ve více centrech, je vyžadováno také schválení nezávislé Multicentrické etické komise,“ vysvětluje ředitelka Storová.
Podle docenta Kohla zapojení nezávislých orgánů zaručuje, že navrhované studie jsou eticky a medicínsky akceptovatelné. Účastníci studie jsou plně informováni o výhodách a rizicích souvisejících s účastí ve studii a že zkoušející podnikají příslušné kroky k ochraně subjektů před jakoukoliv újmou.
Fáze klinického hodnocení vakcíny proti covidu
Klinické hodnocení vakcíny běží ve čtyřech fázích, které prokazují bezpečnost, imunogenitu, reaktogenitu a účinnost dané kandidátní vakcíny. Platí, že fáze I-III jsou nutné pro registrační řízení a postupně v nich přibývá počet účastníků.
„Fáze jedna se účastní pouze zdraví dospělí lidé. V dalších fázích je možné zapojení konkrétněji definovaných cílových skupin lidí [např. seniorů]. Vzhledem k tomu, že očkování je preventivním opatřením, provádějí se i další fáze často se zdravými lidmi, respektive s těmi, kteří nemají žádné závažné onemocnění, jež by mohlo nějakým způsobem ovlivnit výsledky testování,” vysvětluje Daniel Dražan.
Čtyři fáze klinického hodnocení
- V klinické studii fáze I [první testy na lidech] se kandidátní vakcína podává pouze malému počtu [20-200] zdravých, dospělých dobrovolníků. Hlavním cílem je vyhodnocení bezpečnosti vakcíny a její tolerance lidským organismem. Hodnotí se i její reaktogenita, případné nežádoucí reakce, základní imunogenita. Případně se navrhuje množství antigenu ve vakcíně, včetně navržení dávkovacího schématu pro další fáze klinického hodnocení. V naprosté většině případů jde o studie bez kontrolní skupiny.
- V klinické studii fáze II jde zejména o potvrzení bezpečnosti a snášenlivosti, zjištění nejvhodnějšího očkovacího schématu a množství antigenu, imunitního profilu a účinnosti. A to na základě definovaných a předem stanovených parametrů. Tyto klinické studie jsou již randomizované a kontrolované a provádějí se ve spolupráci s 80 až 800 zdravými dobrovolníky.
- V klinické studii fáze III [srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti] se hodnotí rozšířená bezpečnost a tolerabilita, a to místní i celková. Dále se pak potvrzuje dávkování, vakcinační schéma, imunogenita a účinnost vakcíny. To na základě správně definovaných parametrů a výsledků. Zjednodušeně řečeno se zkoumá, jestli daná vakcína skutečně chrání před příslušnou infekcí.
„Studie fáze III se provádějí na souboru několika stovek až tisíců, nebo i desetitisíců dobrovolníků a poskytují informace o dlouhodobé ochraně, nutnosti přeočkování, interakci, resp. interferenci se současně aplikovanými rutinně používanými vakcínami. Současně se velmi podrobně vyhodnocuje výskyt místních a celkových nežádoucích reakcí a také konzistence několika výrobních šarží,” doplňuje Kohl.
Registrace a poregistrační fáze studie vakcíny
Projde-li kandidátní vakcína úspěšně třetí fází klinického hodnocení, předkládají se všechny výsledky testování k posouzení nezávislým regulačním autoritám.
„Hlavním účelem posouzení je minimalizace předvídatelných rizik spojených s uvedením vakcíny na trh. Vždy se posuzuje účinnost a bezpečnost vakcíny i to, zda je u ní příznivý poměr rizika a přínosu,“ vysvětluje Jakub Dvořáček.
Posouzení se mnohdy účastní nadnárodní multioborové vědecké týmy a hodnocení se zaměřuje na kompletní dokumentaci klinického hodnocení. V EU jsou pravidla pro schvalování léčiv jednotná. V naprosté většině případů dochází k centralizované registraci, na jejímž základě je vakcína dostupná ve všech státech EU bez nutnosti lokální registrace [což bude určitě i případ vakcíny proti covid-19].
Dlouhodobé sledování
Sledování účinnosti a bezpečnosti vakcíny po registraci nekončí. Pokračuje se dále v postregistračních studiích [fáze IV], které můžeme nazvat jako “Rozšířené srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti“. Zdravotničtí pracovníci a pacienti hlásí podezření na případné nežádoucí účinky po očkování SÚKLu. Ten totiž monitoruje a vyhodnocuje situaci v oblasti očkovacích látek. Podezření na nežádoucí účinky hlásí také držitelé rozhodnutí o registraci, a to do evropské databáze EudraVigilance. Informace jsou předávány EMA [v USA je to FDA], kde jsou dále vyhodnocovány.
„V této fázi se může také testovat nové vakcinační schéma. Nebo se očkuje jiná cílová či věková skupina. Případně se zjišťuje přetrvávání délky ochrany a časový interval pro přeočkování nebo podání posilující dávky. Může se ale také testovat nová indikace. U studií fáze IV jsou často méně přísná zařazovací a vyřazovací kritéria dobrovolníků. To, aby se co nejvíce přiblížily podmínkám reálného života,” uzavírá Igor Kohl.
