Zlepšit léčbu takzvaného non-hodgkinských lymfomů u pacientů nereagující na standardní protinádorovou terapii mohou výsledky vědecké práce proděkana 1. lékařské fakulty UK [1. LF UK] Pavla Klenera [na snímku, pozn. red.] a jeho týmu. Jde o kombinaci nových léčiv, která cílí na buněčné organely mitochondrie.
Až třetina pacientů s nejčastějším typem takzvaného non-hodgkinských lymfomů, jinak řečeno s difuzním velkobuněčným B-lymfomem nereaguje na standardní protinádorovou léčbu, anebo se jim nemoc po čase vrací. Vědečtí pracovníci proto hledají cestu, jak tuto odolnost v léčebné terapii překonat. Jeden ze slibných postupů může být kombinace nových léčiv, takzvaných BH3 mimetik, která cílí na buněčné organely mitochondrie. Zjistil to výzkumný tým Pavla Klenera z Ústavu patologické fyziologie a I. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, který finančně podpořila Agentura pro zdravotnický výzkum ČR [AZV ČR].
Co jsou to maligní lymfomy
Maligní lymfomy jsou nádory z lymfatické tkáně, tedy z lymfatických uzlin a mimouzlinové lymfatické tkáně.
- Hodgkinův lymfom.
- Nehodgkinské maligní lymfomy [NHL].
- B-lymfomy [80 %, většinou příznivější průběh].
- T-lymfomy.
- NK-lymfomy
Nejčastější lymfomy
- difúzní velkobuněčný B-lymfom [30 %],
- folikulární lymfom [22 %],
- MALT-lymfom [8 %],
- chronická B-lymfatická leukémie/lymfocytární lymfom [7 %],
- lymfom z plášťové zóny = mantle cell lymphoma [6 %].
Hodgkinské vs. non-hodgkinské nádory
Lymfomy jsou nádorová onemocnění, která pocházejí z jednoho typu bílých krvinek – lymfocytů. Zajímavé je, že byť představují nejčastější hematologické nádory, pro veřejnost je to ve srovnání s leukémií pojem spíše neznámý. Lymfomy se v základu člení na hodgkinské a non-hodgkinské.
Difuzní velkobuněčný B-lymfom [DLBCL] je nejčastější typ non-hodgkinských lymfomů a na západní polokouli zastupuje až třetinu všech jejich případů. Jde o agresivní typ nádoru, který roste velmi rychle, v několika týdnech, někdy dokonce i dnech. Na rozdíl od zmiňovaných indolentních, tedy méně agresivních non-hodgkinských lymfomů vyžaduje okamžitou léčbu. Postihnout může kohokoli v jakémkoli věku, obvykle se projeví zvětšením mízních uzlin. O něco častěji se objevuje u starší populace.
„Společným rysem všech agresivních lymfomů, nejen difuzního velkobuněčného B-lymfomu, je deregulace buněčného cyklu, jejímž důsledkem je velmi rychlé buněčné dělení a růst lymfomu,“ popisují zástupci 1. LF UK ve své zprávě.
Další charakteristickou vlastností jsou poruchy regulace apoptózy, tedy programované buněčné smrti. Ty pomáhají buňkám přežít extrémní proliferační aktivitu a odolávat protinádorové léčbě. Právě deregulace apoptózy je jedním z hlavních důvodů, proč někteří pacienti s DLBCL na léčbu nereagují nebo u nich po prvotní odpovědi selhává.
Léčba lymfomů: Třetina pacientů na léčbu nereaguje
Uznávaným postupem léčby pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem je kombinace nespecificky působící chemoterapie a specificky působící monoklonální protilátky se zaměřením na cílovou strukturu. Jde o specifický znak CD20 na povrchu B lymfocytů, přičemž na léčbu dochází pacient ambulantně. Terapie se podává infuzí jednou za tři týdny. Po šesti cyklech, tedy osmnácti týdnech, se trvale vyléčí více než polovina nemocných.
Ostatní pacienti na standardní terapii nereagují, nebo se jim po čase nemoc vrací. U nich pak lékaři přistupují k terapii takzvanými záchrannými režimy. V praxi jde v podstatě o kombinaci rituximabu [monoklonální protilátka proti povrchovému receptoru CD20 blokující B-lymfocyty, pozn. red.] s chemoterapií.
„Díky tomu dokážeme vyléčit další třetinu až polovinu nemocných. Těm zbývajícím, kteří nereagují ani na záchrannou léčbu a mají špatnou prognózu, jsme donedávna neměli prakticky co nabídnout,“ říká Pavel Klener s tím, že dnes je velký průlom imunoterapie podporující protinádorovou imunitu s pomocí geneticky upravených T lymfocytů.
„Tato léčba je velmi účinná i u silně předléčených pacientů s DLBCL, kteří nereagují na chemoterapii,“ dodává.
Protinádorová spolupráce BH3 mimetik
Podle Klenera se stále hledají i jiné cesty, které by pacientům s difuzním velkobuněčným B-lymfomem pomohly vyvolat dlouhodobou léčebnou odpověď.
„V posledních letech se na scéně objevila nová skupina léčiv, která cílí na mitochondrie. Tedy na buněčné organely, kde probíhá oxidativní fosforylace a které jsou plné toxických molekul,“ vysvětluje s tím, že když se mitochondrie zjednodušeně řečeno rozbije, buňka spáchá sebevraždu – apoptózu.
Jde o skupinu léčiv BH3 mimetik, to znamená chemických látek, které napodobují, jinak řečeno mimikují, přirozeně se vyskytující BH3 proteiny vedoucí k buněčné smrti.
„V naší lymfomové laboratoři jsme zjistili, že pokud podáme kombinaci dvou různých BH3 mimetik, která specificky cílí na odlišné proteiny důležité pro apoptózu, dosáhneme protinádorové spolupráce – synergismu,“ říká s tím, že společné působení obou látek funguje výrazně lépe než samostatně.
Při experimentu vědci využili modely založené na transplantaci nádorových buněk pacientů do myší, takzvané pacientské xenografty. Jde o nejrelevantnější modely pro preklinické testování nádorů před tím, než budou testovány v klinické praxi na pacientech.
Čeští vědci definovali rozdělení B-lymfomů do podskupin
Vědci navíc zjistili, že difuzní velkobuněčný B-lymfom lze rozdělit do dvou podskupin. A sice na podtyp závislý na proteinu BCL2 a podtyp závislý na proteinu MCL1. Což mimo jiné vysvětluje efektivitu testované kombinované léčby, neboť je díky ní možné experimentálně zasáhnout téměř všechny typy tohoto velice heterogenního typu lymfomu.
Jde vlastně o potvrzení principu. Nejde o závěry, které lze bezprostředně aplikovat v praxi. „Nicméně je to směr, který se zdá být efektivní a jenž poskytuje solidní preklinická data pro návrh případných časných fází klinického testování na pacientech,“ říká Klener.
Výsledky výzkumného týmu prof. Klenera, za který získal na konci roku 2019 ocenění od ministra zdravotnictví a finanční odměnu ve výši sto tisíc korun, byly publikovány v prestižním časopise Clinical Cancer Research 2016. Publikace se zařadila mezi „highlights“ daného čísla a doposud získala přes čtyřicet citací. „To je pro obor hematologie poměrně hodně, takže z toho máme přirozeně radost,“ dodává.
–RED–
